广谱抗寄生虫药物——吡喹酮（Praziquantel）！

血吸虫病
吡喹酮

摩熵化学昨天 17:22

当前，血吸虫病、肝吸虫病等寄生虫感染每年仍导致数百万人患病。化学药物治疗是控制血吸虫病的重要手段，这些药物中吡喹酮（Praziquantel）格外引人注目！这种诞生于 20 世纪 70 年代的药物，因其高效、低毒、广谱的特性，被世界卫生组织（WHO）列为基本药物，至今仍是全球抗寄生虫治疗的基石。

吡喹酮（Praziquantel），又名环吡异喹酮，是一种广谱抗寄生虫药物。它对多种寄生虫表现出杀灭作用，包括日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等。此外，吡喹酮还能够有效杀灭并殖吸虫、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等多种寄生虫。其对毛蚴、尾蚴和刚刚钻入皮肤的童虫也有效，但对虫卵和胞蚴无效。

分子信息：

吡喹酮分子结构

结构信息：

分子解读：

吡喹酮，化学式C19H24N2O2，首次合成于1975年，由德国的Merck和Bayer两家制药公司成功开发。1980年，E-Merck公司率先将其推向市场，以商品名Cesol广泛使用于全球。在中国，吡喹酮于1977年首次合成并进行临床试验，于1982年正式投放市场。

其主要用作广谱抗寄生虫病药，用于血吸虫病、囊虫病、肺吸虫病、包虫病、姜片虫病、棘球蚴病、蠕虫感染等的治疗和预防。

物化性质：

吡喹酮，熔点136 °C，溶解度400 mg/L。通常是白色或几乎白色的结晶性粉末，具有特殊的化学气味。在水中的溶解度相对较低，但在有机溶剂中（如乙醇和二甲基亚硫酰胺）中溶解性较好。

药理作用：

吡喹酮对虫体可起两种主要药理作用：

（1）虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹。血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒钟虫体张力即增高，药浓度达1mg/L以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。

（2）虫体皮层损害与宿主免疫功能参与：吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。

此外，吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。

口服后吸收迅速，80%以上的药物可从肠道吸收。血药峰值于1小时左右到达，药物进入肝脏后很快代谢，主要形成羟基代谢物，仅极少量未代谢的原药进入体循环。门静脉血中浓度可较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15%~20% 左右，哺乳期患者服药后，其乳汁中药物浓度相当于血清中的25%。口服10~15mg/kg后的血药峰值约为1mg/L。药物主要分布于肝脏，其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、脑垂体、唾液腺等，很少通过胎盘，无器官特异性蓄积现象。t1/2为0.8~1.5小时，其代谢物的t1/2为4~5 小时。主要由肾脏以代谢物形式排出，72%于24小时内排出，80%于4日内排出。

作用机制：

虽然吡喹酮用于治疗血吸虫病已有40余年，但时至今日其作用机制仍未被充分阐明，特别是吡喹酮对于不同发育阶段的血吸虫具有不同作用的奇特现象迄今尚未有深入研究。

目前科学界针对吡喹酮的作用机制提出了多种假说，较为主流的说法认为吡喹酮可能改变虫体对Ca2+ 的渗透性，促使其内流导致虫体活动兴奋、肌肉挛缩，进而不能很好吸附于血管壁；另一方面它还会影响虫体的吸收、排泄和分泌等功能，虫体皮层的损伤也会使得虫体表面的抗原决定簇暴露，从而被宿主免疫系统识别，最终会吸引免疫细胞聚集在虫体周围对其进行攻击。因此，吡喹酮的杀虫机制可概括为药物对虫体的直接作用以及宿主的免疫效应两部分。

吡喹酮对于不同发育阶段血吸虫的不同作用

反应信息：

吡喹酮合成与挑战：

不难发现，吡喹酮分子具有一个手性中心，理论上应当存在两种手性异构体，但幸运的是吡喹酮的外消旋体并不会对人体产生危害，虽然左旋异构体的疗效更佳，但目前临床上仍使用外消旋体药物。

目前，国内外从不同原料出发已经报道多条吡喹酮的合成路线，此处仅介绍最初拜耳公司从异喹啉出发的路线。首先，异喹啉1和苯甲酰氯以及氰化钾发生Reissert反应生成二氢异喹啉衍生物2，催化加氢还原分子中的不饱和基团生成新的酰胺衍生物3。随后，通过酰基化和分子内SN2反应可以顺利制备化合物5，磷酸加热条件下水解脱去苯甲酰基，最后再和环己基苯甲酰氯反应即可制备吡喹酮。

该方法工艺成熟、原料易得、成本较低，但是需要使用高压加氢操作和剧毒原料氰化钾，给安全操作和“三废”处理带来一定的影响。