去甲肾上腺素是儿茶酚胺家族中的一种激素和起神经递质作用的天然化合物。它是一种交感神经合成、储存并释放的内源性儿茶酚胺，可作用于α₁-肾上腺素能（强效）和β₁-肾上腺素能受体（中效），是一种非强效的血管收缩剂。
自上世纪50年代成为休克治疗的一部分以来，它越来越受到人们的关注。在全球范围内，它已在重症监护病房（ICU）和手术室广泛使用，但临床实践中其给药情况还存在异质性。目前的休克指南均推荐将去甲肾上腺素作为升高平均动脉压（MAP）、恢复组织灌注的一线升压药。
分子信息：
结构信息：
分子解读：
去甲肾上腺素（INN名称：Norepinephrine，也称Noradrenaline，缩写NE或NA），旧称“正肾上腺素”，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉 N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺。它既是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内去甲肾上腺素能神经元合成和分泌，是后者释放的主要递质；也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。
去甲肾上腺素由肾上腺素转化而来，其作用与肾上腺素类似，但其主要激动α受体，对β受体激动作用很弱。去甲肾上腺素具有很强的血管收缩作用，血管收缩的程度与血管上的α受体有关，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾血管，对冠状动脉作用不明显，血管收缩使外周阻力增高，血压上升。去甲肾上腺素兴奋心脏及抑制平滑肌的作用都比肾上腺素弱。临床上主要利用它的升压作用，静脉滴注用于各种休克（但出血性休克禁用），以提高血压，保证对重要器官（如脑）的血液供应。使用时间不宜过长，否则可引起血管持续强烈收缩，使组织缺氧情况加重。
肾上腺素能受体分类
理化性质：
药理性质：
去甲肾上腺素是由单氨基氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢、或通过再摄取的途径进入神经末梢的。其药代动力学可通过一室线性模型和一阶消除来模拟。它作用于α和β肾上腺素能受体，触发G蛋白介导的细胞内信号传导过程，产生多种心血管效应（见下图）。值得注意的是，去甲肾上腺素不仅可通过增加动脉血管的阻力来升高平均动脉压，还可通过优化心脏前负荷和心肌收缩力来增加心输出量。
与药代动力学不同，去甲肾上腺素的药效学反应变化很大，主要取决于疾病的严重程度。休克状态下，酸中毒、缺氧、低钙血症、相对类固醇缺乏和受体下调，促炎细胞因子表达降低可减弱去甲肾的升压作用。尽管不存在极量或天花板效应，但剂量大于1mcg/kg/min时，由于受体逐渐饱和，效率反而降低。这时可通过其他作用于控制血管张力代谢途径，如加压素受体、血管紧张素受体或一氧化氮提供协同血管收缩作用，并减少儿茶酚胺的过度暴露。
去甲肾上腺素的半衰期较短(< 2.5 min)，因此必须持续输注。因氯化钠溶液会使其氧化而失活，故建议使用葡萄糖溶液稀释。成人的剂量范围通常是16-128 mcg/mL。尽管已有数据突出了以64 mcg/mL的浓度短期(< 48 h)、小剂量(< 15 mcg/min) 、经外周静脉给药的安全性，但目前在ICU经中心静脉给药仍为主导且可及。
在世界范围内药物的配方存在显著差异。因为去甲肾上腺素有酒石酸盐、重酒石酸盐和盐酸盐等剂型，其分子量以及与去甲肾上腺素碱的等效效价各不相同，其中酒石酸去甲肾上腺素的效价最低。此外，在如何滴定药物的输注方面也存在差异，有的使用绝对值（如mcg/min ），有的则使用加权值(如mcg/kg/ min)。由于去甲肾上腺素的剂量是根据药效学效应-血压来调整的，因此无论其配方或给药方案如何，临床上都需要通过滴定达到目标。
反应信息：
合成工艺：
去甲肾上腺素临床上用药形式为左旋异构体，常用其重酒石酸盐，即( -) -重酒石酸去甲肾上腺素。去甲肾上腺素及其类似的结构如下：
去甲肾上腺素及其类似的结构
目前仅Kershaw等报道了2种N-芳基L-去甲肾上腺素的合成。
第一种方法以3,4-二羟基苯基-氯甲基-酮4为原料,合成路线如下图,通过酚羟基保护得到化合物5、在手性试剂(R)-CBS存在下将酮还原得到手性醇化合物6、将氯用叠氨基N取代后还原成氨基得到化合物7、氨基芳基化得到化合物8、脱除酚羟基保护5步反应得到目标化合物9。
以 2-氯-1-(3,4-二羟基苯基)乙烷-1-酮为原料的合成路线
第二种方法的合成策略与第一种方法大致相同,以酚羟基保护的手性氯代苄基醇化合物5为起始原料,通过TBS保护羟基后,再进行氨基烷基化反应,脱除3个羟基保护后得到目标化合物。
药物应用：
去甲肾上腺素作为内源性儿茶酚胺，主要应用于严重的脓毒性休克和CS，常规剂量为0.02-1.0 μg/(kg·min)的速度输注，并以0.1 μg/kg/min/h的速度开始逐渐减量。
儿茶酚胺类药物和磷酸二酯酶III（PDE-III）抑制剂均可通过增加细胞内Ca²⁺浓度来增加心肌收缩力，鉴于此，它们又被归为靶向钙离子的正性肌力药物。心源性休克（CS）是由于各种原因导致的心脏功能减退，可导致组织灌注不足，严重时可导致多器官衰竭和死亡。正性肌力药物和血管收缩药物在CS治疗中发挥着重要作用。
CS的SCAI分级
与所有其他儿茶酚胺类药物相同，去甲肾上腺素也可能发生心动过速、心肌缺血和心律失常等不良反应，但由于去甲肾上腺素的血浆半衰期较短（5-10 min），因此很容易以浓度依赖的方式进行控制。
血管收缩药/正性肌力药的药效学作用
基于现有循证证据，ESC指南及ACC/AHA指南推荐，去甲肾上腺素作为CS和显著低血压时的血管升压药。
小结：
去甲肾上腺素是ICU用药的支柱。多年来，我们对其性质、临床应用及副作用已有很深的了解。但去甲肾上腺素的应用仍有许多不确定的领域和改善空间。在未来的研究中解决其具体的不确定性将使患者救治更为安全有效。
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