喜树碱是一种生物碱，于1966年由美国三角研究所（RTI；北卡罗来纳州，达勒姆）的Monroe E. Wall及其同事，与美国伊利诺伊大学（厄巴纳-香槟分校）的研究人员一起，从中国本土树种喜树（Camptotheca acuminata）的茎和树皮中分离出来。
喜树 （Camptotheca acuminata Decne.） 是蓝果树科 （Nyssaceae） 喜树属植物，为我国特有树种。喜树自古药用，始载于 《植物名实图考》：“木类，全身均可入药 ”。《中华本草》 中也有记载：喜树具有清热解毒、散结消症的作用，且对牛皮癣、疮肿具有良好的治疗效果。该树的某些部分在传统中医药中曾被用于治疗白血病和其他癌性肿瘤。
分子信息：
2
结构信息：
分子解读：
喜树碱(camptothecin,缩写为CPT)是从我国特有栱桐科植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。其具有吡咯喹啉环、共轭吡啶环和六元羟基内酯环的五环独特结构。
喜树碱分子由A、B、C、D、E 五个环骈合而成，A、B环为喹啉环，C 环为吡咯环，D 环为吡啶酮，E 环为一个具有 S 型手性碳的 α-羟基内酯。分子结构呈高度不饱和态，五环之间有连续的共轭体系，使得喜树碱具有强烈的天然荧光。喜树碱对光、热敏感，光照射喜树碱溶液，其吸光度降低，光越强，吸光度下降越多，避光则十分稳定，加热可使喜树碱分解。
喜树碱是一种特殊的、中性的生物碱，不溶于酸，难溶于一般的有机溶剂，与酸不容易成盐。也不溶于水，可溶于吡啶、氯仿、甲醇、二甲亚砜等少数溶剂，在浓硫酸中溶解呈黄绿色。室温下经稀碱处理，容易开环成水溶性羧酸盐，酸化则又重新内酯化成环。在缓冲介质中，内酯环于开环羧酸盐之间存在动态平衡，PH>7.4时以开环的羧酸盐为主，PH<4 .5时以内酯形式为主。
喜树碱内酯与开环羧酸盐之间的动态平衡
反应信息：
具体应用：
喜树碱的作用机理是抑制DNA拓扑异构酶的活性。DNA拓扑异构酶会改变DNA的拓扑结构，而这往往会导致癌细胞的形成。喜树碱是一种细胞毒性喹啉类的生物碱，能抑制DNA拓扑异构酶，通过与拓扑异构酶形成的复合物结合，从而使其断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制而发挥抗癌作用。这一重大发现不仅让喜树碱在抗癌药领域显出了应有的神效，其衍生物也成为了抗癌药物研究的新课题。
然而，由于喜树碱稳定性差、溶解性低、严重的毒副作用等缺点，经过多年的结构改造才研究出多种进入临床应用和临床研究的喜树碱药物。
当前已有几种衍生物被开发出来，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于癌症治疗。这些药物包括伊立替康（1996年获批）、托泊替康（2007年获批）和德曲妥珠单抗（2019年获批）。
而研究发现，喜树碱衍生物最适合被用作ADC有效载荷。目前上市的两款重磅ADC产品中，德曲妥珠单抗搭载的小分子毒素Dxd，以及戈沙妥珠单抗搭载的小分子毒素SN-38，这两款毒素分子中的佼佼者都属于喜树碱衍生物。德曲妥珠单抗荷载的小分子药物为拓扑异构酶I抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd），有效地平衡了药物毒性和有效性，实现了ADC药物与喜树碱的相互成就。该药物于2019年12月20日加速批准上市，开启了HER2低表达乳腺癌靶向治疗的新篇章。2023年2月，德曲妥珠单抗在中国正式批准上市。
根据UmabsDB全球数据库的不完全统计，目前有接近80款采用喜树碱衍生物作为小分子毒素的ADC药物在临床阶段进行探索，各种毒素已经在多个ADC药物中得到了初步的验证。
合成信息：
1969年，美国三角研究所的Wall团队首次报道了一种喜树碱的合成方法。六年后，哈佛大学（马萨诸塞州，剑桥市）的E. J. Corey及其同事报道了一种通过汇聚式九步反应实现喜树碱全合成的路线，其中喜树碱的五元环化学结构在该路线的最后一步形成。最初喜树碱都是从喜树等天然植物中提取得到的，再对其进行半合成加工就能得到喜树碱衍生物。随着喜树碱类化合物作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂活跃在医药领域，对喜树碱的需求也逐渐增加。但由于天然植物中喜树碱的含量低，且政府对喜树等天然资源开发的限制，学者们就开发了其他制备方法，比如细胞培养、人工合成等。研究者们经过大量的研究发展了多种各具特色的全合成路线，根据喜树碱五环母核的构建策略，大致地将全合成方法分为五类：
（1）通过 Friedlander 缩合反应构建 B 环的合成方法；
首先 3,3-二乙氧基丙胺 10 加成到 2-炔丁二酸二甲酯 11上，再与累积二烯烃 11 Michael 加成制得四元取代吡啶酮环 D 环。接下来中间体 14 通过水解脱羧再分子内 Dieckmann 环化生成 C 环，得到 CD 环片段 16。化合物 16 和邻氨基苯甲醛 Friedlander 缩合构建 B 环得到化合物 18，接着水解脱羧除去化合物 18 的 D 环的一个酯基，将得到的中间体 20 经过氢化钠-碘乙烷的乙基化得到了四环中间体 21。最后化合物 21 在多聚甲醛的作用下关环，再于碱性介质中被双氧水氧化得到(±)-CPT。
（2）通过自由基环化反应构建 BC 环的合成方法；
首先对 2-溴-6-甲氧基吡啶 23 进行卤素-锂交换并连续添加TMSCl，合成 2-甲氧基-6-三甲基硅基吡啶 24。继续甲酰化和碘化得到碘醛 25，再还原醚化得到了苯甲醚 26。26 经历分子内 Heck 反应，Sharpless 不对称二羟基化和基于I2/CaCO3 的半缩醛氧化得到了 α-羟基内酯 28。接着碘化、去甲基化和丙炔化得到了前体 31，该前体与苯甲腈发生自由基级联反应，就得到(S)-CPT。
（3）通过 N-烷基化和 C(sp2)-C(sp2)成键构建 C 环的合成方法；
以 2-氯-6-甲氧基吡啶 32 为起始原料制备(S)-CPT的十步全合成方法，总产率为 12%。这个不对称合成过程的关键步骤是使用了(-)-8-苯基薄荷醇作为手性助剂。（因此合成步骤过多，在此便不一一赘述，详情如图）
（4）通过 Michael 加成反应构建 DE 环的合成方法；
以分子间的 Michael 加成反应为关键步骤合成了(S)-CPT，总产率为 30%。该路线的关键步骤是通过酶催化进行对映选择性水解。（因此合成步骤过多，在此便不一一赘述，详情如图）
（5）通过 Diels-Alder 反应构建 BC 环或 D 环的合成方法
酯 68 与氰基乙酰胺通过 Michael 加成反应和亲核加成反应关环生成了 69，再发生 N-炔丙基化生成吡啶酮 70，然后经历酯基水解并与邻氨基苯甲酸缩合得到酰胺 71。71 在乙酸酐回流条件下先经过亲核加成生成中间体 72，再发生氮杂 Diels-Alder 加成反应得到中间体 73，最后脱羧得到了 ABCD环骨架的喜树碱前体 74。
通过喜树碱的全合成分析可以看到，一个目标化合物的合成有多种方法，每一种方法都有自己的优势，选择哪种方法或合成策略，要根据实际情况加以分析和判断，筛选合成路线短、反应条件温和、选择性高、环保安全的绿色合成路线是全合成的最高目标。
小结：
伴随生物医药技术的不断发展，喜树碱一路披荆斩棘的故事还将继续被抒写，我们也盼望着它能够给人类健康带来更多福祉。正如它的花语对人们的祝福，“抬头见喜，幸福平安”。
参考文献
[1].喜树碱依喜替康衍生物的全合成研究
声明：以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，欢迎指正。
