世界卫生组织报告显示，抑郁症是全球范围内10-19岁儿童青少年患病和致残的主要原因，也是导致青少年伤残调整寿命年损失的第三大常见原因，严重时抑郁会引起自杀，自杀是15-29岁人群第四大死亡原因。
在抗抑郁的研究进展中，药物治疗一直都是热点，心理治疗一般用于轻型的抑郁症患者，而对于中重度的抑郁症患者则建议选取药物治疗联合心理治疗。
三环类抗抑郁药临床应用时间最长，药理作用研究的也最多最充分，垄断了抗抑郁药市场30年之久。其中阿米替林是临床传统治疗抑郁症的三环类抗抑郁药，不仅可以提高抑郁症患者积极情绪，同时还可以改善患者食欲不振等症状，除此之外，阿米替林还可以缓解疼痛。
分子信息：
图片来源：摩熵化学（MolAid）
英文名称：Amitriptyline
中文名：阿米替林
化学名称：N ,N-二甲基-3-[10 ,11-二氢-5H-二苯并[a ,d]环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺
分子式：C20H23N
相对分子质量：277.4
CAS号：50-48-6
结构信息：
分子解读：
阿米替林（Amitriptyline）是一种三环分子，分子中心是一个环庚烷环，侧链上有一个氨基。它是一种抗抑郁药，由默克公司(美国新泽西州拉威市) 于20世纪50年代开发，并于1961年获得FDA批准，用于治疗抑郁症。它最初以商品名Elavil出售。
自上世纪50年代问世以来，阿米替林已经使用了近70年。其可以用来治疗焦虑性或机动性抑郁症、恐慌症、情绪紧张、精神紊乱或肠胃道神经官能症等多种精神类疾病，是目前临床上经常使用的三环类抗抑郁药之一(其抗抑郁作用与丙米嗪极其类似)。
除治疗重度抑郁症外，阿米替林还可用于治疗慢性疼痛，包括神经病变、纤维肌痛、偏头痛和紧张性头痛。其作用方式是增加中枢神经系统突触后裂隙中单胺类物质的可用性。
作用机制：
阿米替林治疗的机理在于抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，但对5-羟色胺再摄取的抑制更强，镇静和抗胆碱作用也更强，可使抑郁症患者的情绪提高，对思考缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状有显著改善；还可以通过作用于中枢阿片类受体，来缓解慢性疼痛。
阿米替林能选择性的乙酯中枢突出部位对NA的在摄取，一般用药后7～10日可产生明显疗效。其镇静作用与抗胆碱作用比丙米嗪强。口服吸收完全，8～12小时达血药高峰浓度。90％与血浆蛋白结合。经肝脏代谢，主要代谢产物为去甲替林，仍有活性。本品与代谢产物分布于全身，可透过胎盘屏障，从乳汁排泄，最终代谢产 物自肾脏排出体外。血浆tl／2为9~25小时。排泄较慢，停药3周仍可在尿中检出。
图片来源：摩熵化学（MolAid）
由于阿米替林属于非选择性单胺摄取抑制剂，具有抗胆碱作用，因此会产生多汗口干或排尿困难等不良反应。过量服用症状包括因显著抗毒蕈碱作用引起的兴奋和烦躁不安、口干、瞳孔扩大、心动过速、尿潴留。严重的症状有不同程度的意识障碍(如昏迷)、惊厥和肌阵挛、反射亢进。心脏毒性可致传导障碍、心律失常、心力衰竭等。
图片来源：摩熵化学（MolAid）
2021年，贾夫纳教学医院 (斯里兰卡) 的T. Umaharan*、S. Sivayokan和S. Sivansuthan发表了一份关于阿米替林依赖性的病例报告和文献综述。作者证实，易感人群会对该药物产生依赖，并建议“在从药房向患者配药时应执行明确的协议”。
反应信息：
图片来源：摩熵化学（MolAid）
图片来源：摩熵化学（MolAid）
合成信息：
阿米替林的通常采用以下合成路线，以10,11-二氢-二苯并【a,d】-5-环庚酮为原料通过格氏反应后水解、脱水制得[1]。
图片来源：三环类药物及中间体合成新工艺研究
10,11-二氢-二苯并【a,d】-5-环庚酮是合成阿米替林等药物的重要中间体。关于它的合成所见文献报导并不多，主要路线如下[1]：
以邻苯二甲酸酐为原料与苯乙酸发生付一克酰化反应，再在碱性条件下进行酸酐的水解，进而在水合肼的条件下发生Wolff-Kishner-黄鸣龙反应，最后酸化环合得到10,11-二氢-二苯并【a,d】-5-环庚酮。
图片来源：三环类药物及中间体合成新工艺研究
该路线的主要问题是所使用的原料价格较高，另外还有毒性物质水合肼的使用，且该反应据文献报道收率也不高。
简言之，阿米替林的合成是采用邻苯甲酸酐和苯乙酸为起始原料 ，经过缩合反应 、氢化反应 、环合反应 、亲核加成反应，酸化成盐等五步反应制得成品 ，总收率达27%以上。
小结：
阿米替林，作为一种久经考验的抗抑郁药，其销售情况在全球范围内呈现出稳步增长的趋势。几乎所有的新型抗抑郁药物都需要和盐酸阿米替林进行疗效对比，目前并没有其他的抗抑郁药物可以明显超过盐酸阿米替林，当然新型抗抑郁药物的副作用小得多。
根据GIR (Global Info Research)的调研，2023年全球阿米替林透皮凝胶的收入大约为4300万美元，预计到2030年将达到6400万美元，期间年复合增长率为5.8%。这一增长趋势不仅体现在全球市场，也在各个地区和主要国家中得到了体现。特别是在亚太地区，除了中国、美国和欧洲之外，日本、韩国、印度和东南亚地区被认为是不可忽视的重要市场，预计将扮演更加重要的角色。
参考文献
[1].三环类药物及中间体合成新工艺研究
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