阿斯利康（美国）和阿斯利康（瑞典）创新药物研究与早期开发部门（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom对药物化学研究中合成方法的过去与现状进行了比较分析。结果显示，现代药物化学（2014年）与三十年前（1984年）所采用的化学反应相比，当前最常用的反应中没有一个是过去二十年内发现的。仅有两个反应是在八十年代和九十年代提出的（Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）。这表明，新的合成反应对药物发现具有重要影响，且当前最常用的反应包括酰胺键形成、Suzuki–Miyaura偶联反应和SNAr反应，这主要受到试剂采购、化学选择性等因素的影响，导致某些类型的分子结构被过度使用。
图1.Suzuki–Miyaura反应通式
Roughley 和 Jordan 曾在其重要文献中（J. Med. Chem., 2011, 54, 3451-3479）详细分析了自2008年以来，来自三大制药公司（GSK、Pfizer 和 AstraZeneca）的139篇论文中所采用的化学反应类型。分析结果显示，最常用的反应类型依次为：(a) 酰胺形成（6%）；(b) 杂环形成（7.4%）；(c) N-芳基化（6.3%）；(d) CO2H去保护（5.4%）；(e) N-烷基化（5.3%）；(f) 还原胺化（5.3%）；(g) N-Boc脱保护（4.9%）。尽管Roughley 和 Jordan 的研究方法与本研究有所不同，但两者中最常用的反应类型基本一致，且这一趋势在过去三十年中变化不大。
据文献报道统计，2014年在药物化学中使用频率较高的反应前五分别是：(1)酰胺的形成 （2）SNAr反应（3）Boc保护/去保护 （4）酯水解反应 （5）Suzuki–Miyaura偶联反应
从图中可看出，酰胺键形成反应在1984年占25%，而在2014年已增加至约50%。与此同时，杂环合成在2014年的比例远低于1984年（分别为24%和45%）。这一变化反映了试剂商业化的趋势：许多含官能团的杂环在1984年需要自行合成，而到了2014年，市面上已经可以购买到。此外，高通量化学的发展也使得酰胺键反应比杂环合成更易于控制。另一个有趣的现象是Boc保护/去保护反应在1984年和2014年之间的相对比例变化。在1979-1980年Aldrich目录将其描述为“叔丁氧羰基的一个新试剂”。当时，Boc保护基团的应用并不广泛，但如今它已成为最常用的氨基保护基团之一。
虽然使用保护基团进行复杂分子的合成，会延长反应步数，但我们可以看出在药物合成中保护基团策略的重要性。保护敏感基团，在不同体系下有不同的方法。
图2. Boc保护基团稳定性
1984年大部分反应在2014年仍在应用，但三个反应除外（脱羧反应、傅克酰化和烷基化、醇消除为烯烃的反应）。这三个反应在1984年位于前20位，而在2014年已排在20位之外了，可能的原因是因为付－克类型的反应已经被交叉偶联反应或其他有机金属试剂所替代，而这些试剂在1984年是买不到的。烯烃的形成过去可能是通过消除反应来得到，现在可以通过其他方法得到（如，交叉复分解反应）。脱羧反应以前是形成C-C键优选方法的一个必须步骤（如，β－酮酸酯反应），但是现在被一些更有效和通用的过程所替代。
图3. 1984 年经常使用但 2014 年不常用的反应
随着时代的发展，新方法不断涌现代替一些“旧方法”是必然趋势。从交叉偶联反应和其他有机金属试剂的出现，给化学家们提供了更加高效、选择性强的手段。而传统的消除反应和脱羧反应，由于新方法的突破，逐渐退居二线。这种变化不仅仅是对原有反应的替代，更是整个化学研究方向的转变，反映了从基础化学反应到应用化学工程的深刻变化。我们会发现“过去必须的步骤”逐渐被“更有效和通用的过程所替代”，在任何学科的发展中，创新和进步永远是推动前进的动力。这种变化也给我一个启示：我们需要时刻关注和适应新技术和新方法的出现，不断提升自己的知识体系和技能，以应对不断变化的科学研究和工业需求。
图4. 人名反应在线查询手册
参考文献：
[1] Roughley S D , Jordan A M .The medicinal chemist's toolbox: an analysis of reactions used in the pursuit of drug candidates.[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54(10):3451-79.DOI:10.1021/jm200187y.
[2] 摩熵化学.化合物检索及智能合成一体化数字平台.[DB/OL].https://rxn.molaid.com.[1817-2024]
[3] Dean,G,Brown,et al.Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2016.DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01409.
